Рекомендации EAS: терапия гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Уровень ХС-ЛПНП — фенотип, а не генотип, определяет терапевтические подходы.

Комбинированная гиполипидемическая терапия и аферез липопротеинов — основополагающий подход вместе с диетой и отказом от курения (у взрослых).

Лечение следует начинать как можно раньше, в идеале при постановке диагноза. Алгоритм терапии применим к детям и подросткам при условии локального одобрения лекарств. 

Рекомендация EAS. Гиполипидемическую терапию начинают при постановке диагноза с использованием нескольких классов лекарств и/или афереза для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП.

Алгоритм лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (биаллельной)

Шаг 1. Постановка диагноза

Шаг 1a. Изменение образа жизни: диета и отказ от курения (взрослые)

Шаг 1b. Начало комбинированной терапии: статин в высокоинтенсивном режиме + эзетимиб → EAS подчеркивает необходимость начала лечения двумя препаратами, → большинству пациентов потребуется дополнительная терапия к указанным двум препаратам

Шаг 2. В течение 8 недель добавить ингибитор PCSK9 (эволокумаб или алирокумаб)

Шаг 2a. После 1—2 доз оценить уровень ХС-ЛПНП

Шаг 2b. Если снижение ХС-ЛПНП выше 15%, продолжить ингибитор PCSK9

Шаг 2c. Если снижение ХС-ЛПНП меньше 15%, остановить ингибитор PCSK9

Шаг 3. Целевые значения ХС-ЛПНП достигнуты

Шаг 3a. Целевые значения НЕ достигнуты: ломитапид* и/или ингибитор ANGPTL3** аферез липопротеинов низкой плотности или без афереза

Шаг 4 (после шага 1). Если не доступны ингибитор PCSK9, новые методы лечения (ломитапид, ингибитор ANGPTL3), начинать АФЕРЕЗ ЛИПОПРОТЕИНОВ низкой плотности

Примечания: * — ломитапид завозился в РФ фондом «Круг добра», ** — в РФ завершено исследование II фазы эвинакумаба – ингибитора ANGPTL3

 

Остаточная активность рецепторов ЛПНП и ответ на лекарства

Эффективность статинов, эзетимиба, ингибиторов PCSK9 зависит от остаточной активности рецепторов ЛПНП, которая может быть «нулевой» или сниженной.

Действие новых препаратов ( ломитапида*, эвинакумаба**) не зависит от функции рецепторов.

Новые препараты для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии не зарегистрированы в России. Однако ломитапид входит в перечень препаратов фонда «Круг добра». Эвинакумаб в перечне отсутствует, по данным Государственного реестра лекарственных средств, в России завершено исследование II фазы.

Новые методы лечения

Ломитапид. Пероральный ингибитор микросомального белка — переносчика триглицеридов, влияет на продукцию предшественников ЛПНП — липопротеинов очень низкой плотности.

В реальной практике лекарство при добавлении к стандартной терапии снижало уровень ХС-ЛПНП на 60% с некоторой вариабельностью ответа, липопротеина (а) примерно на 15% через 26 недель лечения.

Ломитапид обеспечивал лучший контроль ХС-ЛПНП, чем аферез липопротеинов.

Предварительные результаты проекта Pan-European Project in HoFH, куда вошли 75 пациентов с ГоСГ, показали: лечение ломитапидом до 9 лет (в среднем 19 месяцев) привело в половине случаев достижение 50% снижения ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем и меньшей потребностью в аферезе у значительной части пациентов.

Тем не менее при длительном лечении выявляется стеатоз печени, что согласуется с данными клинических испытаний. 

Эвинакумаб. Моноклональное антитело нацелено на ангиопоэтиноподобный белок 3 (ANGPTL3), который модулирует метаболизм липидов и липопротеинов. Лекарство снижало уровень ХС-ЛПНП примерно на 50% в дополнение к максимально переносимой гиполипидемической терапии с аферезом или без него.

Долгосрочное наблюдение (в среднем 53 недели) показало стойкое и похожее снижение ХС-ЛПНП у взрослых и подростков (43 и 52% соответственно).

Ответ на эвинакумаб не зависел от генотипа, был одинаковым у пациентов с «нулевыми» вариантами или прогнозируемой остаточной функцией рецептора ЛПНП. 

Аферез липопротеинов

Проведение афереза у детей следует начинать как можно раньше, в идеале в возрасте 3 лет и не позднее 8 лет, в зависимости от наличия адекватного венозного доступа. Если аферез невозможен, можно рассмотреть плазмаферез.

Эффективность и клиническую пользу афереза у взрослых и отсутствие серьезных проблем с безопасностью подтверждают данные регистра.

При аферезе возможен эффект «рикошета», который развивается медленнее при гомозиготной форме, чем гетерозиготной, до 30 дней. Среднее снижение ХС-ЛПНП составляет 55%, концентрация липопротеина (а) снижается более чем на 50%.

При доступности новых методов лечения потребность в аферезе может снижаться. 

Трансплантация печени

Может быть вариантом выбора для небольшой популяции пациентов с гомозиготной формой заболевания, особенно детей раннего возраста с тяжелыми поражениями и «нулевым» вариантом (функция рецептора 2% и менее).

Трансплантацию можно рассматривать как крайнюю меру, несмотря на лечение в максимально возможном объеме, при признаках прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС), уровне ХС-ЛПНП выше 1,8 ммоль/л или стабильной ИБС, но уровне ХС-ЛПНП выше 13 ммоль/л.

Комбинированная трансплантация печени и сердца может быть показана при быстро прогрессирующем заболевании или обширном поражении сердца.

Наблюдения за пациентами после пересадки печени показывают нормализацию уровня ХС-ЛПНП в течение нескольких недель, который может сохраняться до 28 лет.

Преимущества трансплантации печени необходимо сопоставлять с рисками, которые включают хирургические осложнения, острое и хроническое отторжение донорской печени, побочные эффекты иммуносупрессивной терапии. 

Планирование семьи и беременность

Достижения в лечении гомозиготной гиперхолестеринемии делают заболевание все более управляемым, хроническим, когда люди с большей вероятностью доживают до зрелого возраста.

Для женщин с гоСГХС детородного возраста необходима адекватная контрацепция, предпочтение отдается безопасным методам с минимальным риском развития атеросклеротических заболеваний. Планирование семьи включает тестирование уровня липидов партнера и генетическое консультирование, поскольку у детей будет облигатная гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Перед беременностью рекомендуется обследование сердечно-сосудистой системы, включая оценку градиента давления аортального клапана и корня на ЭхоКГ, оценку признаков ИБС на КТ-коронарографии. 

Уровни ХС-ЛПНП могут повышаться на 25—50% во втором и особенно в третьем триместрах беременности.

Лечение во время беременности и кормления грудью затруднено, так как большинство гиполипидемических препаратов противопоказаны.

Женщинам с гоСГХС во время беременности следует предлагать аферез еженедельно или раз в две недели. Если аферез невозможен, продолжение терапии статинами, повторное введение статинов в сочетании с другой гиполипидемической терапией, начиная со второго триместра, представляется безопасным.

Лечение статинами стало возможным после недавнего заключения FDA с признанием благоприятным соотношения риск/польза у женщин высокого риска, к которым относятся женщины с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. 

Рекомендации EAS

• Женщины с гоСГХС должны получать комплексную помощь от многопрофильной команды, необходима оценка сердечно-сосудистой системы до, во время и после беременности.
• Во время беременности следует предлагать аферез, статины в сочетании с другой гиполипидемической терапией, начиная со второго триместра.

 

https://medvestnik.ru/content/news/Rekomendacii-EAS-terapiya-gomozigotnoi-semeinoi-giperholesterinemii.html